合肥研究院采用“合成致死”策略治疗小细胞肺癌

　　近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员林文楚团队在小细胞肺癌的治疗研究中取得进展，相关研究成果以The MYC Paralog-PARP1 Axis as a Potential Therapeutic Target in MYC Paralog-Activated Small Cell Lung Cancer为题，在线发表在Frontiers in oncology上。

　　小细胞肺癌是肺癌中最恶性的亚型，其临床治疗以化疗为主，但是化疗方案可选药物有限。大多数小细胞肺癌患者在治疗几个月后会出现复发及耐药现象，进而死亡。近年来，相较于非小细胞肺癌靶向治疗药物的快速进展，小细胞肺癌靶向药物研究发展缓慢，难点在于未发现可直接作用的治疗靶点。因此，研发针对小细胞肺癌的治疗方案，具有重要意义。

　　癌细胞的生长不能同时离开两大关键基因的参与，当这两条基因中的任意一条发生突变时，癌细胞仍可存活；当这两条基因的产物同时被抑制，癌细胞就会死亡。合成致死是指两个非致死性基因同时失活，导致细胞死亡的现象。DNA损伤感应器蛋白PARP和同源重组蛋白BRCA1，在DNA损伤修复过程中起关键作用。PARP抑制剂处理BRCA1突变细胞可产生“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。

　　基于“合成致死”策略的PARP抑制剂，已被用于多种类型肿瘤的临床治疗。研究人员在整合分析小细胞肺癌细胞、动物、临床样本的高通量测序大数据时发现，癌基因MYC家族基因与PARP1及DNA损伤修复基因的表达呈显著正相关。采用BET表观遗传因子抑制剂-JQ1，降低MYC和DNA损伤修复基因的表达，产生DNA双链损伤修复缺陷。联合PARP1抑制剂BMN673和JQ1产生“合成致死”效应，特异性杀伤MYC家族基因激活的小细胞肺癌细胞。

　　体外细胞和体内动物实验研究均表明，JQ1和BMN673联合使用均协同抑制小细胞肺癌的增殖和生长。研究显示，PARP抑制剂和表观遗传抑制剂联用可产生“合成致死”效应治疗小细胞肺癌。合肥研究院博士生卞兴为论文第一作者，林文楚为论文通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、安徽省科技重大专项等的资助，部分研究成果获得强磁场安徽省实验室的支持。

　　论文链接

图1.PARP1表达与DNA损伤修复基因以及小细胞肺癌生存正相关

图2.BMN673联合BET抑制剂JQ1抑制小细胞肺癌肿瘤生长